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基礎醫學院蘭雨課題組在干細胞頂級期刊Cell Stem Cell發表造血干細胞發育調控重要成果

發布單位:人員機構 [2019-01-14 15:10:20] 打印此信息



1月10日,我校基礎醫學院引進第三層次人才蘭雨研究員、中國醫學科學院余佳研究員、軍事醫學科學院附屬醫院(現為解放軍總醫院第五醫學中心)劉兵研究員(珠江學者講座教授、暨南大學講座教授)的合作研究成果在造血干細胞發育調控領域取得重要進展,在Cell Stem Cell(生物1區,IF=23.29)在線發表了題為“Combined Single-Cell Profiling of lncRNAs and Functional Screening Reveals H19 is Pivotal for Embryonic Hematopoietic Stem Cell Development”的研究成果。蘭雨(lead contact)、余佳、劉兵研究員為論文的共同通訊作者。

小鼠胚胎發育早期,第一個造血干細胞(Hematopoietic stem cell,HSC)出現于胚胎發育中期的主動脈-性腺-中腎(AGM)區。其起源于一群特化的血管內皮細胞,通過內皮-造血轉化,歷經pre-HSC階段,最終成熟。既往關于HSC發育調控機制的研究多集中在信號通路以及轉錄因子,然而非編碼RNA在HSC發育中的動態表達全貌和生理功能仍一無所知。

本研究在國際上首次描繪出HSC發育全程的單細胞長鏈非編碼RNA(lncRNA)動態表達圖譜,并鑒定出HSC發育過程中全新未注釋的lncRNA分子。深入研究發現lncRNA與其鄰近第一個蛋白編碼基因具有更強的調控相關性,并發現lncRNA相較于蛋白編碼基因對于不同時空HSC相關群體的異質性具有更好的甄別度。研究還通過與重要蛋白編碼基因的基因座共定位或共表達分析對HSC發育全程動態變化的lncRNA進行了功能預測。

接下來研究者分析篩選獲得一組潛在的功能性lncRNA,并通過體外功能實驗揭示了6個可能在胚胎造血發育中發揮作用的lncRNA。利用條件基因敲除研究策略,著重闡明了lncRNA-H19對于AGM區HSC發生的重要功能。LncRNA-H19的缺失使得重要造血轉錄因子(包括Runx1及Spi1等)的啟動子區域高甲基化并下調其表達,以致血管內皮細胞向pre-HSC的轉化阻滯。機制研究發現胞漿定位的lncRNA-H19部分通過抑制甲基化調控分子SAHH的活性來調控目的基因的甲基化水平,并且該調控功能與H19作為microRNA前體(pri-miR)可能加工產生的產物mir-675無關。

該項研究首次揭示了在HSC發生過程中發揮重要功能的lncRNA,并系統闡述了lncRNA-H19在胚胎HSC發生與成體HSC穩態維持中完全不同的功能以及調控方式。這些認識將為全面理解lncRNA調控重要生物學過程的機制提供重要啟示,HSC發育全程的單細胞lncRNA圖譜也將為HSC發育和再生機制研究提供重要的數據庫和參考。

該研究得到了科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、廣東省珠江人才計劃等項目的經費支持。

原文鏈接:http://doi.org/10.1016/j.stem.2018.11.023

論文鏈接:https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(18)30559-9



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